С изучения холерного вибриона началась научная карьера З. В. Ермольевой, уже первая её работа была посвящена изучению этой страшной болезни. С тех пор и до конца жизни эта тема не переставала волновать Зинаиду Виссарионовну и оставалась одним из главных направлений её исследований. По словам коллег, она даже называла её «своей любовью».

В 1920-е годы роль холерного вибриона в развитии холеры была уже хорошо известна учёным, а вот роль холероподобных вибрионов выяснить не удавалось. Чтобы понять, могут ли они вызывать холеру, Ермольева провела на себе опасный эксперимент. Она приняла 2 млрд выделенных из водопроводной воды микробных тел холероподобных вибрионов и заболела, а из её организма был выделен холерный вибрион. «Опыт, который едва не кончился трагически, доказал, что некоторые холероподобные вибрионы, находясь в кишечнике человека, могут превращаться в истинные холерные вибрионы, вызывающие заболевание», — записала Зинаида Виссарионовна в протоколе эксперимента.

Холероподобный вибрион, обладавший способностью светиться в темноте, Зинаида Ермольева выделила от больного и изучила в 1925 году. Он получил название Vibrio phosphorescens. «Однажды ночью я увидела, что вибрионы в чашке… светятся. Хотя было уже за полночь, я побежала к профессору В. М. Слесаревскому. Он, естественно, удивился столь позднему посещению, а я только и смогла выговорить: «Они светятся! Светятся!» — вспоминала Зинаида Виссарионовна.

В 1930-е годы Зинаида Ермольева создала комплексный препарат, соединив в нем 19 видов бактериофагов не только против холеры, но и против брюшного тифа и дифтерии. Кроме того, она разработала метод экспресс-диагностики холеры, позволяющий получить ответ уже через 5—6 часов. Особенно востребованными эти разработки оказались в годы Великой Отечественной войны. Ведь вспышки инфекционных болезней в военное время случаются часто, а потери от них могут быть значительно выше, чем потери на поле боя.

Летом 1942 года холера появилась на территории, занятой немецкими войсками под Сталинградом. Чтобы не допустить её распространения, необходимо было принимать срочные меры. По заданию Наркомздрава СССР Зинаида Ермольева вылетела в Сталинград и работала в составе группы медиков, созданной для предотвращения эпидемии. Кроме санитарно-гигиенических мероприятий медики проводили в Сталинграде профилактику среди населения города и войск с помощью холерного бактериофага. Привезённого запаса препарата не хватило (самолёт с препаратом был сбит немцами), и под руководством З. В. Ермольевой в осаждённом городе было организовано производство холерного бактериофага. Ежедневно препарат получали 50 тысяч человек. Эпидемию удалось предотвратить.

В 1942 году вышла в свет монография З. В. Ермольевой «Холера», в которой были подведены итоги почти 20-летнего изучения холерного вибриона. В дальнейшем Зинаида Виссарионовна продолжала изучение биологических свойств холерных вибрионов и разработку новых методов диагностики и борьбы с ними, на кафедре микробиологии ЦИУВ она читала лекции и проводила практические занятия по холере, а при необходимости участвовала в противохолерных мероприятиях на местах по всей стране, иногда вместе со слушателями своих курсов в ЦИУв.

Она начинала свою работу в 1920-х гг. с азиатской (классической) холерой (6-я пандемия 1899-1923 гг.), а заканчивала в начале 1970-х гг. с холерой Эль Тор (7-я пандемия 1966-1975 гг.), и в результате накопленного опыта стала главным специалистом своего времени по холере в СССР.